Nature：全新致癌机制，交叉驱动异常染色质成环，促进癌症发展

乳癌的转型与基因隐含肝细胞内质内在无序区邻接（IDR）的性状异常比如说。各种肝细胞内质（包括基因隐含生物体、肌动蛋白调节剂和RNA融入肝细胞内）里面的IDR通过凝胶-色谱法分离（LLPS）构成聚焦物，影响从肝细胞器构成和冲动耐受到性状基因隐含的无数生物反复。

只不过的凝胶-色谱法分离（LLPS）是指称融入两个不连续性状突变的反复。该反复暴发在肝细胞核内，并能够构成兼具各种物理功能性的邻接，这些邻接可以促使乳癌，例如急性胃癌的暴发转型。在急性胃癌里面，核孔肝细胞内（NUP98或NUP214）的反复染色体易位转化成了一种异常融入体，它总是保留核孔肝细胞内 IDR——色氨酸和甘氨酸残基（FG）的串联分散反复多肽。然而，IDR如何引致性状出错调控和暴发尚不清楚。

2021年6月23日，北卡罗莱纳私立大学杜克私立大学理工学院 Gang Greg Wang 制作组等 Nature 发表了题为：Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development 的研究成果论文。

该研究成果不可否认与此互为反是乳癌构成的传动装置因素，乳癌通过与此互为反获得突变以建立致癌性基因隐含生物体聚焦物，这同时减弱了它们的性状组基因隐含性并在转成反复里面发挥作用于异常三维肌动蛋白结构的构成。该研究成果是雏形将与此互为反与乳癌构成联系起来的研究成果之一。因为在其他恶性里面辨别到了类似的性状融入，文章里面详述的程序也可以解释其他各种类型的乳癌。

NUP98–HOXA9包涵两个肝细胞内质基序和一个融入多肽。为了研究成果NUP98-IDR在胃癌暴发里面的发挥作用，研究成果制作组主要使用敲除了融入多肽的NUP98-HOXA9（N-IDRWT/A9）。

他们推断出，N-IDRWT/A9对1，6-己二醇（一种用于破坏互为-与此互为反聚焦体的化学物质）处理敏感。纯化的NUP98-IDR（N-IDR）肝细胞内在体外构成混合物聚焦物。

为了全面评量FG反复多肽对聚焦物构成的浓度贫乏性和多价性的层面，研究成果制作组氢化了成分不同数量FG反复多肽的重组N-IDR肝细胞内质。他们推断出N-IDR包涵38个或36个FG以浓度贫乏性的方式反复构成的凝胶滴，那些包涵27个或11个FG的却只能进行与此互为反。指称出NUP98–HOXA9里面的IDR以价贫乏和浓度贫乏的方式建立LLPS。

NUP98–HOXA9通过同源结构邻接与DNA融入，引致胃癌暴发反复里面的性状亢进。接下来，研究成果制作组通过肌动蛋白免疫沉淀和高通量DNA来评量IDR介导的与此互为反对NUP98–HOXA9肌动蛋白基因隐含性的影响。

结果实示， N-IDRWT/A9兼具实着减弱的性状组占有率，而与无都由聚类定义的峰顶值亚类所谓。此外，窄而密集的；也减弱子样峰顶是N-IDRWT/A9所独有的，并且在发育期和胃癌连续性状氟化物。

为了全面评量IDR发挥作用于的LLPS在嵌合体肌动蛋白基因隐含里面的发挥作用，他们利用了分子生物学和药理学的方法，不可否认IDR介导的LLPS在减弱嵌合基因隐含生物体基因隐含性多方面的因果发挥作用，得益于；也减弱子样峰顶处看到的那些。指称出IDR减弱融入体的性状组融入并且减弱靶性状启动时。

为了测试NUP98–HOXA9通过LLPS构成肌动蛋白反向的能力，研究成果制作组生成了隐含N-IDRWT/A9或N-IDRFS/A9肝细胞的Hi-C图谱，揭示了DNA反向和复制彼此间的高度连续性。

为了确定N-IDRWT/A9对Hi-C接触增益的影响，他们聚集了N-IDRWT/A9-和N-IDRFS/A9隐含肝细胞里面500个最强烈的N-IDRWT/A9进占位点彼此间的互为互发挥作用计数。结果实示，N-IDRWT/A9反向以基本上与CTCF所谓的方式构成，与与此互为反传动装置程序互为一致。另外，N-IDRWT/A9特异性反向更进一步通往减弱子和靶性状彼此间的通往，默许了融入基因隐含生物体的IDR通过与此互为反在；也减弱子样靶点和癌性状彼此间发挥作用于DNA反向的观点。

综上所述，该研究成果推断出NUP98–HOXA9里面成分的LLPS活性IDR对胃癌的暴发和致癌性性状隐含程序的启动时至关重要。这些效应由IDR的能力介导：1）减弱基因隐含生物体与性状组靶点的融入；2）促使减弱子和癌性状启动子彼此间的远距离反向。

该研究成果提供了一个致癌性突变的原理性证据，该突变在转成反复里面促使LLPS传动装置的基因隐含生物体融入和3D肌动蛋白重组。由于含IDR的LLPS活性分子与广泛的乳癌有关，该研究成果详述的程序也可以解释其他各种类型的乳癌。

原始应是：

Ahn， J.H.， Dis， E.S.， Daugird， T.A. et al. Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development. Nature (2021). https：//doi.org/10.1038/s41586-021-03662-5.